Era el menor de seis hermanos, en una familia humilde, de padre andaluz y madre argentina. Debió abandonar sus estudios primarios a los 11 años para emplearse en un almacén, ya que su padre había fallecido y tenía que ayudar a su madre para mantener esa familia numerosa. Luego de unos meses perdió su trabajo y pudo volver a estudiar.
Durante las clases aprovechaba cualquier momento para dibujar. Sus motivos preferidos eran animales, flores y figuras humanas.
El primer dibujo que se conserva de él, fechado y firmado, es de 1844. Tenía entonces 14 años.
Al finalizar la Guerra Grande instaló un taller y empezó a pintar retratos. Luego recibió un llamado de Argentina, del general Urquiza, quien le encargó la decoración de su casa con enormes murales que representaban las batallas en las que había intervenido durante su vida militar.
Blanes sentía que debía perfeccionarse para mejorar sus obras, y consiguió una beca para hacerlo en Italia. Viajó con su familia y estuvo cuatro años estudiando en Florencia.
Cuando regresó a Uruguay se dedicó a pintar los "grandes asuntos" de la historia nacional. Para ello, estudió cuidadosamente los documentos y lugares en los que se habían producido los hechos que reflejaban sus obras.
Más tarde volvió a Europa con su familia y se dedicó a la pintura gauchesca, para lo cual se inspiró en sus recuerdos de la campaña oriental y en la vida de los gauchos.
Junto con el éxito tuvo que soportar desgracias familiares: la muerte de su esposa, la desaparición de uno de sus hijos en Italia, la muerte de otro en un accidente... Juan Manuel Blanes falleció en la ciudad italiana de Pisa, el 15 de abril de 1901.
El 1º de junio de 1935 se inauguró en Montevideo el Museo Municipal que lleva su nombre.
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