El 3 de febrero de 1488, una armada compuesta por dos carabelas y un barco de suministros, capitaneado por el navegante portugués Bartolomeu Dias, dobló el Cabo das Tormentas (hoy Cabo da Buena Esperanza) y desembarcó en una ensenada conocida actualmente como Mossel Bay, convirtiéndose en los primeros europeos en llegar a este lugar, al que llamaron Aguada de São Brás.

Según recuerda la revista de divulgación O Leme, la escuadra había partido de Lisboa en agosto de 1487, por orden del rey portugués João II, de quien Bartolomeu Dias había sido escudero. La pequeña flota navegó por la costa occidental de África para llegar al sur del continente africano, buscando una ruta marítima hacia la India.

En aquellos tiempos pioneros de la navegación atlántica, los marinos lusos buscaban la ruta de Indias a través de la circunnavegación de África. Poco después, los castellanos ensayarían una ruta diferente, navegando hacia el oeste en procura de dar la vuelta al mundo atravesando el océano, aventura que culminaría en el descubrimiento de América

En 1497, durante el primer viaje de Vasco da Gama, se establecieron los primeros contactos entre los europeos y la población khoisan, nativa del África meridional, siendo esta bahía utilizada por la Carrera de la India para reponer agua y productos frescos.

En 1501, el explorador gallego João da Nova, al servicio de Manuel I de Portugal, erigió una capilla en este lugar.

En 1601, el navegante holandés Paulus van Caerden rebautizó el lugar Mosselbaai (Bahía de los Mejillones) por la gran cantidad de estos moluscos bivalvos que encontró allí.

En 1729, los primeros colonos holandeses se establecieron allí 77 años después de la fundación de Ciudad del Cabo, ocurrida en 1652.

En 1848, la villa costera obtuvo la condición de ciudad y, en 1852, la condición de municipio, contando actualmente con una población de 82 332 habitantes.