Revelan que el melanoma “rompe” genes para resistir la acción de los fármacos

Un estudio del Centro de Regulación Genómica de Barcelona revela el mecanismo que explica cómo el melanoma, que causa la mayoría de las muertes por cáncer de piel, se resiste al tratamiento con fármacos y encuentra otras formas de reactivarse, como 'romper' partes de su gen BRAF.

Este gen produce normalmente una proteína que ayuda a controlar el crecimiento celular pero las mutaciones hacen que las células crezcan y se dividan sin control en muchos tipos diferentes de cáncer, pero especialmente en el melanoma.

El estudio está liderado por Francisco Aya Moreno y codirigido por el profesor Juan Valcárcel del Centro de Regulación Genómica y la doctora Ana Arance del IDIBAPS (Instituto de Investigaciones Biomédicas August Pi i Sunyer), con la colaboración del grupo de Núria López Bigas en el Instituto de Investigación Biomédica de Barcelona.

El trabajo lo publica este viernes la revista Cell Reports, y explica uno de los mecanismos usados por el melanoma para desarrollar resistencia a los fármacos.

El melanoma produce la mayoría de las muertes por cáncer de piel y su incidencia a nivel mundial aumenta, por lo que se necesitan tratamientos nuevos y más eficaces.

Un avance importante impulsado por los científicos en los últimos años está en el uso clínico de pruebas genéticas para buscar mutaciones específicas y emplear fármacos dirigidos a estas dianas terapéuticas, para un tratamiento más personalizado y eficaz.

Alrededor de uno de cada dos pacientes con melanoma presenta mutaciones en el gen BRAF, según los investigadores, que indican que este gen normalmente produce una proteína que ayuda a controlar el crecimiento celular, pero las mutaciones hacen que las células crezcan y se dividan sin control.

En los últimos diez años el tratamiento habitual para el melanoma fue atacar simultáneamente las mutaciones BRAF y MEK, dos genes que forman parte de la vía de señalización MAPK que, en el cáncer, se reconfigura para impulsar un crecimiento descontrolado.

Un 50 % de los pacientes con melanoma con mutaciones BRAF recaen al cabo de un año y el cáncer adquiere resistencia a los fármacos, además de encontrar otras formas de reactivar la vía MAPK a través de diversos mecanismos.

El doctor Francisco Aya Moreno, oncólogo que recientemente ha obtenido su doctorado en el Centro de Regulación Genómica de Barcelona (CRG), considera que "la resistencia (a los fármacos) es un gran problema clínico porque pasa en casi todos los pacientes con mutaciones en el gen BRAF en terapia con inhibidores de BRAF/MEK".

"Hay pocas alternativas, o ninguna, terapéutica, por lo que existe una necesidad urgente de comprender los diferentes mecanismos subyacentes y encontrar nuevas estrategias para abordar la evolución de la enfermedad", añade.

El estudio publicado hoy en la revista Cell Reports indica que los melanomas 'rompen' partes de su gen BRAF, lo que ayuda al tumor a crear versiones alternativas de la proteína (altBRAFs) que no tienen regiones a las que se dirigen los inhibidores de BRAF, haciendo a los fármacos menos eficaces.

Este hallazgo se hizo con diversos modelos de laboratorio y con muestras tumorales de pacientes, ha informado el CRB.

El profesor de investigación ICREA Juan Valcárcel, coautor del estudio e investigador del CRG, explica que "durante años, hemos sabido que algunos pacientes producen altBRAF y que éstos ayudan al cáncer a resistir a la acción de los fármacos pero no entendíamos el mecanismo responsable".

"Saber que las delecciones genómicas son la causa (de la creación de altBRAFs) abre nuevas vías para desarrollar terapias que podrían ayudar de forma más eficaz a los pacientes con mutaciones BRAF", considera.

Se espera que ahora se pueda mejorar la eficacia de las terapias de primera línea contra el melanoma, por ejemplo, identificando los mecanismos de resistencia con cribados genéticos.

Además, el estudio muestra que las delecciones genómicas podrían ser un mecanismo de oncogénesis y resistencia más extendido de lo que se creía.

Los autores del estudio encontraron evidencias de delecciones genómicas en melanomas con un gen BRAF que funciona normalmente, así como en otros tipos de cáncer, como pulmón de células no pequeñas, cáncer de mama, riñón y próstata.

EFE