Prueban terapia que demostró mejorar la eficacia de la inmunoterapia en cáncer de pulmón

El cáncer de pulmón es la principal causa de muerte relacionada con el cáncer. Los tratamientos actuales emplean la inmunoterapia, a menudo en combinación con la quimioterapia, pero los beneficios para los pacientes siguen siendo escasos.

"El tipo de inmunoterapia aprobado para el tratamiento del cáncer de pulmón, llamado bloqueo de puntos de control inmunitario (BCI), pertenece a una clase de fármacos que pueden instigar a las células inmunitarias T CD8 para que ataquen el tumor --explica Amaia Martínez-Usatorre, autora principal del estudio y postdoctorada en el laboratorio del profesor Michele De Palma--. Por desgracia, sólo una quinta parte de los pacientes con cáncer de pulmón se benefician de la BCI, y las respuestas duraderas son poco frecuentes".

Los científicos intentan mejorar la eficacia del BCI en el cáncer de pulmón, a menudo combinando el BCI con otros fármacos para potenciar directamente el efecto de las células T CD8. Pero si no hay suficientes células T CD8 en el tumor -lo que suele ocurrir en el cáncer de pulmón- esto no es eficaz.

El equipo analizó modelos de cáncer de pulmón con tumores diseñados genéticamente para que tuvieran mutaciones que se encuentran en la enfermedad del cáncer de pulmón humano. "Estos tumores se desarrollan como el cáncer de pulmón humano y son igualmente difíciles de tratar con los fármacos anticancerosos disponibles", explica Martínez-Usatorre.

El laboratorio de De Palma demostró anteriormente que es posible aumentar el número de células T CD8 en los tumores mamarios utilizando fármacos antiangiogénicos que hacen que los vasos sanguíneos del tumor estén más abiertos a las células T CD8. Cuando el fármaco antiangiogénico se combinó con el ICB, se reclutaron más células T CD8 en los tumores. Este ejército de células T CD8, fortalecido por el ICB, es más capaz de luchar contra el tumor.

Este novedoso enfoque también se ha probado en pacientes y ha mejorado el tratamiento de algunos otros tipos de cáncer, como el de hígado, para el que se convirtió recientemente en una terapia aprobada.

Inesperadamente, los investigadores descubrieron que esta combinación de fármacos no funcionaba en los modelos de cáncer de pulmón. "De hecho, descubrimos que algunos de los tumores de pulmón incluso parecían crecer más rápido cuando combinábamos el fármaco antiangiogénico con el ICB --explica Martínez-Usatorre--. Esto fue una aparente paradoja... y un revés".

Investigaciones posteriores revelaron el probable culpable: junto con las células T CD8, el fármaco antiangiogénico estaba fomentando el reclutamiento de otro tipo de células T, llamadas células T reguladoras, o Tregs. En los órganos sanos, estos dos tipos de células T trabajan de forma conjunta: las células T CD8 ayudan a eliminar las células infectadas y las Tregs protegen el tejido para evitar los daños que podrían producirse a largo plazo.

"Esto era una mala noticia, porque se sabe que las Tregs son inmunosupresoras, lo que significa que pueden frustrar la respuesta inmunitaria de las células T CD8 contra el cáncer --añade Ece Kadioglu, estudiante de doctorado en el laboratorio de De Palma y coautor del estudio--. El ICB no podía distinguir entre las células T CD8 'buenas' y las Treg 'malas'. Potenciaba ambas. Más Tregs significa más efecto inmunosupresor, facilitando el crecimiento del tumor".

Para contrarrestar esto, los investigadores se propusieron entonces identificar las vulnerabilidades de las Tregs. Descubrieron que su supervivencia en los tumores dependía de otro tipo de células inmunitarias, llamadas macrófagos. Los macrófagos plantean un problema porque no sólo ayudan a los Tregs a prosperar, sino que también apoyan el crecimiento del cáncer de muchas maneras.

"Cuando analizamos conjuntos de datos de cáncer de pulmón humano, descubrimos que cuantos más macrófagos había, más Tregs había en los tumores de pulmón --dice Martínez-Usatorre--. Esto confirmó que probablemente estábamos en lo cierto, que lo que veíamos en los modelos tumorales experimentales era relevante para la enfermedad humana. Los macrófagos y las Tregs establecen un enlace peligroso en el cáncer de pulmón. Para mejorar la eficacia del BCI, tendríamos que romper este enlace".

El equipo descubrió que en los tumores de pulmón había dos tipos diferentes de macrófagos, que contribuían a apoyar a las Tregs. Para identificar moléculas que se dirigieran a ellos farmacológicamente, los "perfilaron".

Un tipo de macrófago asociado a un tumor expresaba la proteína CSF1R y la necesitaba para sobrevivir, por lo que pudieron eliminarlo de los tumores utilizando un anticuerpo para bloquear el CSF1R. Pero esto no funcionó con el segundo tipo, porque no expresaba CSF1R y no dependía de él. Sin embargo, descubrieron que era sensible a una forma de quimioterapia, llamada cisplatino, que se administra habitualmente a los pacientes con cáncer de pulmón.

Este ataque de dos frentes, combinando cisplatino y el anticuerpo CSF1R, eliminó ambos tipos de macrófagos y dejó muy pocos macrófagos en los tumores. A su vez, los Tregs también fueron eliminados, ya que ahora carecían del apoyo vital de los macrófagos.

Cuando se eliminaron los macrófagos y las Tregs, sólo las células T CD8 "buenas" permanecieron presentes en los tumores. Con el aumento del número de células T CD8 sin el obstáculo de las Tregs, la acción de las BCI se desencadenó contra los tumores, proporcionando notables beneficios.

"De hecho, fuimos capaces de inducir la regresión de alrededor del 70% de los tumores --señala Martínez-Usatorre--. A modo de comparación, actualmente sólo el 15-20% de los tumores de cáncer de pulmón humanos responden al BCI. Así que sería dramático que esta estrategia pudiera trasladarse a los pacientes".

"Esta combinación es prometedora y podría probarse en pacientes con cáncer de pulmón --afirma el profesor Michele De Palma--. Es un verdadero logro para este estudio. Actualmente estamos en conversaciones para llevarlo a ensayos clínicos. Y como los fármacos que utilizamos en este experimento -el cisplatino y el anticuerpo contra el CSF1R- son tratamientos aprobados para ciertas enfermedades humanas, esto podría acelerar las pruebas clínicas de la estrategia".

Con información de Europa Press