Nacional arrancó la Copa Libertadores con dos triunfos por novena vez en su historia, y espera mantener la tendencia que marca que siempre sorteó la instancia de grupos después de obtener puntaje perfecto en las dos presentaciones iniciales.

El Bolso debutó en la Copa Libertadores en 1962, año en el que logró dos victorias iniciales ante Sporting Cristal (3-2 en Montevideo y 1-0 en Perú), y luego derrotó a Racing 3-2 como local y empató 2-2 como visitante, con Hugo Bagnulo como entrenador.

Clasificaba un solo equipo por cada uno de los triangulares y la siguiente instancia era la semifinal, donde comenzaba la participación de Peñarol por ser campeón vigente. Los albos ganaron 2-1 el primer clásico, cayeron 3-1 en el segundo y empataron 1-1 el que servía como desempate, por lo que quedaron eliminados por diferencia de goles.

En 1971, cuando los tricolores conquistaron América por primera vez bajo la conducción de Washington Etchamendi, debutaron con victoria 2-1 ante Peñarol y luego derrotaron a Chaco Petrolero de Bolivia 1-0 en La Paz. El grupo, en el que pasaba un solo equipo, lo ganaron con cinco victorias, un empate y ninguna derrota, cerrando la clasificación con un 2-0 clásico en la última jornada.

En 1980 Nacional también fue campeón. Dirigido por Juan Martín Mugica, le ganó a Defensor Sporting 1-0 de local y a Oriente Petrolero 3-1 como visitante. El conjunto albo ganó su grupo con cinco triunfos y una derrota, que fue en La Paz a manos de The Strongest, rival al que tuvo que vencer en la última fecha para no quedar eliminado.

En 1999, por última vez bajo el antiguo formato copero de dos equipos por país en cada zona, el equipo que dirigía Hugo de León derrotó a Bella Vista 1-0 y a Monterrey de México 2-1, ambos en condición de visitante. Clasificó primero con cuatro triunfos y dos derrotas a octavos de final, donde cayó con Cerro Porteño con un de 6-2.

Con el formato actual

Al año siguiente, ya con el formato actual de la Libertadores a partir de la fase de grupos y nuevamente con De León al mano del plantel, arrancó con victorias 2-0 sobre Emelec en Guayaquil y ante Alianza Lima en Perú. Clasificó segundo tras Atlético Paranaense, que le ganó los dos partidos, y en octavos de final cayó con Bolívar por penales.

En 2009, con Gerardo Pelusso al frente del plantel, ganó los primeros tres partidos: 2-1 a Universidad de San Martín de Perú como local, 3-0 a Nacional de Asunción a domicilio y 3-0 a River Plate de Argentina en el Centenario. Ganó su grupo sin derrotas y luego llegó a semifinales, donde cayó con Estudiantes de La Plata.

En 2019, con Eduardo Domínguez dirigiendo esos primeros dos partidos y Álvaro Gutiérrez asumiendo antes del tercero, debutó venciendo al Zamora 1-0 en Venezuela y seis días después repitió el resultado ante Atlético Mineiro en el Gran Parque Central. Acabó segundo por saldo de goles con 13 puntos, los mismos que Cerro Porteño, y en octavos de final el Inter de Porto Alegre le ganó 1-0 en Montevideo y 2-0 en Brasil.

En 2020, bajo el mando de Gustavo Munúa, derrotó a Alianza Lima de visita y a Estudiantes de Mérida como local, ambos por 1-0 y antes del parate por la pandemia. Tras la reanudación se impuso a Racing 1-0 en Avellaneda y a Estudiantes de Mérida en Venezuela. Ya con Jorge Giordano llegó a cuartos de final, donde sufrió un 2-8 en el global frente a River Plate.

En 2023, al menos en lo que a fase de grupos refiere, intentará repetir la clasificación.